Zunehmend hatte sich Rom zum kulturellen Zentrum der Renaissance entwickelt. Viele große Meister waren den Rufen der Päpste und der großen Adelsfamilien gefolgt. Doch diese Blütezeit fand um 1522, als Hadrian VI. zum Papst ernannt wurde, allmählich ihr Ende. Die großen Meister der Hoch- renaissance waren mittlerweile auch verstorben: Bramante 1514, Bellini 1516, Leonardo 1519 und Raffael 1520.

1527 war für Rom endgültig ein schicksalsträchtiges Jahr. Kaiser Karl V. marschierte in Rom ein und ließ die Stadt plündern. Die Menschen erlebten diesen Schicksalsschlag als Strafe Gottes für die mangelnde religiöse Haltung. Die Gesellschaft nahm eine Kehrtwendung und wandte sich wieder einem religiösen Leben zu.

Diese Veränderungen zeigten sich natürlich auch im künstlerischen Schaffen dieser Zeit. Die Spät- renaissance wird in der Literatur meist als Manierismus angeführt. Die Zeit zwischen 1530 - 1600 wurde ursprünglich mit der etwas abwertenden Bezeichnung im Sinne von manieriert (gekünstelt, dekadent) bedacht, da die neuen, herausragenden künstlerischen Elemente der Renaissance (Perspektive, Naturalismus, Darstellung des menschlichen Körpers) in teilweise sehr verfremdeter Form wiedergegeben wurden.

Zu den Vertretern dieser Zeit zählen Correggio (1489 - 1534) und Parmigianino (1503 - 1540), beide aus Parma. Das Gemälde "Madonna mit dem langen Hals" von Parmigianino ist ein sehr Typisches für die Zeit des Manierismus. Die Proportionen der Madonna scheinen eigenartig verzerrt, die perspektivische Säulenreihe im Hintergrund erzeugt eine übertriebene Tiefe; übersteigert wird die dekadente Wirkung noch durch einen winzigen Mann, der zu Füßen der Madonna eine Schriftrolle aufrollt.

Wie so oft in der Geschichte der Menschheit entschied über den Erfolg eines Malers nicht ausschließlich sein Können, sondern auch das Urteil anderer über ihn. Dosso Dossi (1490 - 1542) - ein Künstler aus Ferrara - wurde von dem Dichter Lodovico Ariosto in höchsten Tönen gelobt, sogar in eine Reihe berühmter Kollegen der Hochrenaissance gestellt. Vasari konnte diesem Urteil jedoch nicht zustimmen, hielt Dosso Dossi für einen nicht zu Höchstleistungen begabten Künstler und setzte sich mit seinem Urteil mehr durch als Lodovico Ariosto. Dossi blieb daher ein Künstler der zweiten Reihe und seine Werke wurden oftmals anderen Künstlern zugeschrieben, nämlich durchaus so berühmten Malern wie Ciorgione oder Tizian.

Während die florentinischen Künstler der Meinung waren, alle neuen künstlerischen Impulse aus sich selbst schöpfen zu können, ließ Venedig Einfluss von außen gerne zu. Selbst als die Lagunenstadt am Beginn des 16. Jh. politisch in der Krise steckte und äußerst isoliert war, erlebte Venedig nochmals eine Blüte. Meister wie Codussi, Giorgione, Tizian oder Veronese wirkten in Venedig.