Alfred Flechtheim kam am 1. April 1878 als erstes Kind des Getreidehändlers Emil Flechtheim (1.9.1850 – 14.5.1933) und seiner Frau Emma, geb. Heymann (25.12.1856 – 3.11.1935), in Münster (Westf.) zur Welt. Dort wurden auch seine Geschwister geboren, zunächst sein Bruder Hermann (1.2.1880 – 24.4.1960), der später ebenfalls Kaufmann wurde, dann seine Schwester Erna (7.9.1883 – 25.6.1925). Seine Schulzeit verbrachte Alfred am renommierten Münsteraner Gymnasium Paulinum, das er nach dem Abschluß der Mittleren Reife 1895 verließ. Anschließend besuchte er bis 1897 die Handelsschule im Château du Rosey in Rolle (Lac Léman/Schweiz).

Die berufliche Ausbildung zum Kaufmann erfolgte anschließend in Duisburg, Düsseldorf und Münster. Inbegriffen waren zahlreiche Auslandsreisen, bei denen ihm seine in der Schweiz erworbenen Sprachkenntnisse zustatten kamen. Ein einjähriger Militärdienst bei den Düsseldorfer Ulanen schloss 1901/02 an. Als 1902 sein Onkel Alex starb, wurde er auf Wunsch seines Vaters Teilhaber in der Firma M. Flechtheim. Mit der Aufnahme seiner Tätigkeit als Kunsthändler 1913 endete seine Tätigkeit für die väterliche Firma.

Regelmäßige Reisen nach Paris öffneten ihm den Blick für die französische Moderne. Er bekam Kontakt mit dem Sammler Wilhelm Uhde und dem Kunsthändler Daniel-Henry Kahnweiler. Im ‚Café du Dôme‘ lernte er zahlreiche Künstler persönlich kennen. Im Rheinland engagierte er sich im ‚Sonderbund‘ und lernte dessen Kunstkreis kennen. Damit schuf er das Fundament für seinen späteren Berufswechsel. 1910 änderte sich sein Familienstand: Er heiratete am 21.9.1910 die aus Dortmund stammende Bertha (Betty) Goldschmidt, mit deren Mitgift er Werke von George Braque, André Derain und Pablo Picasso kaufte. 1912 organisierte er die bahnbrechende Kölner ‚Sonderbundausstellung‘, für die er auch Leihgeber war. Seine erste Kunstgalerie eröffnete Flechtheim am 9. Oktober 1913 in Düsseldorf. Während des Ersten Weltkriegs wurde diese geschlossen und deren Bestand versteigert. Schon 1919 bezog er neue Galerieräume auf der Königsallee. Ab 1921 folgten Filialen und Repräsentanzen in Berlin, Frankfurt, Köln und Wien. Die Geschäftsbeziehungen zu dem Pariser Kunsthändler Daniel-Henry Kahnweiler ermöglichten ihm die Präsentation der französischen Avantgarde in Deutschland und der deutschen Moderne in Frankreich. Die Léger-Ausstellung 1928 bei Flechtheim war das herausragende Berliner Kunstereignis und zu seinem 50. Geburtstag gratulierte ihm in der von ihm gegründeten Kunstzeitschrift ‚Der Querschnitt‘ die internationale Kunstszene.

Mit der 1929 einsetzenden Weltwirtschaftskrise und der Bankenkrise 1931 geriet Flechtheim in finanzielle Schwierigkeiten. Die Machtübergabe an die Nationalsozialisten 1933 bedrohte ihn und seine Galerien zudem in ihrer Existenz, denn von der nun notwendigen Mitgliedschaft in der ‚Reichskammer der bildenden Künste‘ war Flechtheim aufgrund seiner jüdischen Herkunft ausgeschlossen, was einem Berufsverbot glich. Hinzu kamen öffentliche Diffamierungen: Eine von ihm mitveranstaltete Auktion wurde gewaltsam abgebrochen und in der Düsseldorfer ‚Volksparole‘ erschien ein Hetzartikel, der ein ‚System Flechtheim‘ unterstellte. Flechtheim sah in Deutschland keine berufliche Perspektive mehr und musste Ende 1933 nach London emigrieren. Noch vorhandenen Kunstbesitz transferierte er ins Ausland und wurde für die Galerien Simon (Paris) und Mayor (London) tätig. Im Oktober 1936 gelang ihm mit der Ausstellung ‚Masters of French 19th Century Paintings’ der Neubeginn in London. Doch im Winter stürzte Alfred Flechtheim bei Glatteis und am 9. März 1937 verstarb er im Alter von nur 59 Jahren.

Teile von Flechtheims Nachlass kamen im Februar 1938 in Amsterdam zur Versteigerung.

Die in Berlin verbliebene Bertha Flechtheim nahm sich angesichts der drohenden Deportation

1941 das Leben. In ihrer Berliner Wohnung zurückgelassener Kunstbesitz wurde beschlagnahmt und fiel an das Deutsche Reich.