Um 1580 und die Folgejahre änderte El Greco seinen Stil. Er malte nicht mehr in der Art des Naturalismus, der seine ersten Auftragswerke prägte und erfolgreich machte; er hielt sich nicht mehr an die Regeln der Renaissance hinsichtlich der Perspektive und der Proportionen. Die Gestalten wurden schlank und länglich dargestellt und verloren an Plastizität. Das Licht, die Farben überhaupt, wurden symbolisch eingesetzt. El Greco suchte nach einem Ausdruck für Spiritualität.
Als El Greco nun einen Auftrag Philipp II. in diesem Stil ausführte („Martyrium des heiligen Mauritius“ für den Escorial), entsprach das Gemälde nicht den Vorstellungen des Herrschers.
Philipp II. bezahlte zwar das Bild, gab aber dem Maler Romulo Cincinnato denselben Auftrag noch einmal.
El Greco erhielt keine Folgeaufträge mehr für den Escorial. Trotzdem ließ die Vorgehensweise Philipps II. erkennen, dass er den künstlerischen Wert des Bildes trotzdem erkannt hatte, denn er bezahlte es gut; er war aber eben der Meinung, dass es nicht dem für die Escorialkirche notwendigen Anstand entsprach.
Philipp II. gehörte somit zu den ersten, die zwischen Sammler- und Altarbild unterschieden. Philipp II. sammelte auch Bilder des Malers Hieronymus Bosch; und das, obwohl der Künstler in seiner religiösen Haltung oft angezweifelt wurde.

Bemerkenswert ist auch El Grecos Ganzfigurenporträt „Ein Kardinal“. Wahrscheinlich ist dieser Kardinal Fernando Nino de Guevara, der Großinquisitor in Toledo (um 1600). El Greco bemühte sich nach der Ablehnung durch Philipp II. um andere Förderer und Auftraggeber. Besonders auffällig an diesem Bild ist die Brille, die der Kardinal trägt – eine runde Bügelbrille, die mit Fäden an den Ohren befestigt ist. Bis nach 1900 wurde diese Brille zumeist als Symbol der Intoleranz gesehen. In Wirklichkeit war aber genau das Gegenteil davon gemeint; viele Menschen standen damals dem Tragen von Brillen noch äußerst skeptisch gegenüber, der Großinquisitor zeigt selbstbewusst die Annahme der großen Erfindung. Und damit – sowie mit der Wahl El Grecos als Porträtisten – beweist der Kardinal selbständige Urteilskraft.
Möglicherweise wäre dieser Kardinal für El Greco wirklich sehr förderlich gewesen, leider wurde er jedoch 1601 zum Erzbischof von Sevilla berufen.

Ein Bild, das deutlich El Grecos Abkehr von der römischen Hochrenaissance zeigt, ist „Das Begräbnis des Grafen Orgaz“, entstanden 1586 – 1588. Wie wegweisend dieses Gemälde war, zeigt ein Ausspruch eines Freundes Picassos, der beschreibt, wie viele Stunden sie ehrfürchtig vor diesem Gemälde verbracht hätten.
Typisch ist, dass das Licht in diesem Bild nur Symbolkraft hat. Das Gruppenbild fand damals in Spanien keine ähnlichen Arbeiten. In den Niederlanden entwickelte es sich aber zu einer beliebten Gattung.

Einer der bedeutendsten Aufträge El Grecos in Toledo war die Gestaltung der Capilla de San Josè. Der 1597 aufgesetzte Vertrag beinhaltete nicht nur die Gestaltung der Altarbilder, sondern auch die Gestaltung des Rahmenwerkes. Bilder, die der Künstler in der Folge für die beiden Seitenaltäre malte, wurden 1906 an einen amerikanischen Sammler verkauft.

El Greco hat in den wohlhabenden Familien der Castillos, Covarrubias und Cevallos einflussreiche Freunde und Mäzene gefunden. Er hatte zweifellos ein gutes Los gezogen, sein künstlerisches Können wurde von der gebildeten Elite erkannt und gefördert.
Dass er trotzdem immer wieder von finanziellen Sorgen gequält wurde, lag wohl an seinem gehobenen Lebensstil.